The role of cell death and inflammatory mechanisms in the Trex1 -/- mouse model of type I interferonopathy
Year: 2023
Type: dissertation
Abstract: Die fälschliche Erkennung von endogenen Nukleinsäuren, ausgelöst durch Mutationen in Proteinen die essentiell für die Verstoffwechslung, Aufbereitung oder Erkennung von Nukleinsäuren sind, führt zur Entwicklung von verschiedenen Pathologien abhängig von Typ I Interferonen, auch Typ I Interferonopathien genannt.Mutationen in TREX1 (three prime repair exonuclease 1), einer 3'5' Exonuklease, werden dabei in Patienten gefunden, die von Typ I Interferonopathien betroffen sind, u.a.Patienten mit Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS), familiärer Chilblain-Lupus (FCL) und systemischer Lupus erythematodes (SLE).TREX1 baut DNA ab und verhindert die Erkennung der DNA und somit die andauernde Aktivierung des Typ I Interferon Signalweges, welcher dabei vollständig abhängig von cGAS/STING sowie IFNAR1/IRF3 ist.Die auto-entzündliche Pathologie in TREX1-defizienten Tieren ist vor allem durch eine schwere Herzentzündung, Präsenz von Auto-Antikörpern, sowie eine erhöhten ISG (Interferonstimulierte Gene) Antwort gekennzeichnet.Interessanterweise verhindert der Verlust von Lymphozyten die Entstehung jeglicher Pathologie, wohingegen der induzierte genetische Verlust von TREX1 in dendritischen Zellen oder myeloiden Zellen ausreicht, um den Phänotyp in vivo zu induzieren.Vorangehende Studien haben außerdem gezeigt, dass der Typ I Interferon-Signalweg gemeinsam mit dem TNF-Signalweg zur Sensibilisierung von Zellen hin zu programmiertem Zelltod führt.Wir nehmen daher an, dass programmierter Zelltod, unterstützt durch die konstitutive Aktivierung des Typ I Interferon-Signalweges, zur Entwicklung der auto-entzündlichen Pathologie in TREX1-defizienten Tieren beiträgt, und dass die Entwicklung der Autoimmunität durch Freisetzung von Auto-Antigenen im Kontext des entzündlichen Zelltods begünstigt.In der vorliegenden Studie konnten wir zeigen, dass ZBP1-und RIPK3-abhängige Signalwege nicht an der Entstehung der Pathologie in TREX1defizienten Tieren beteiligt waren.Allerdings führte die gleichzeitige Ausschaltung von Apoptose und Nekroptose durch Defizienz für FADD und RIPK3, überraschenderweise zu einer Verschlechterung des Phänotyps mit einer frühen nachgeburtlichen Sterblichkeit der dreifach defizienten Tiere.Ferner scheinen FADD-RIPK3-abhängige Mechanismen speziell in CX3CR1 + myeloiden Zellen die Verschlechterung des Phänotyps zu verhindern.Da bislang keine Heilung für AGS-Patienten verfügbar ist, haben wir die Rolle verschiedener entzündlicher Signalwege in der Entstehung der Pathologie in TREX1-defizienten Tieren untersucht.Wir konnten zeigen, dass NF-kB induzierte Signalwege in myeloiden Zellen nicht zur Entstehung der Pathologie beitragen, wohingegen die kombinierte Inhibition der Kinase-Aktivität von TBK1 und RIPK1 die Entstehung einer Pathologie in TREX1-defizienten Tieren komplett vorbeugen konnte.Abschließend konnten wir in unserer Studie zeigen, dass TREX1-sowie FADD-RIPK3-abhängige Mechanismen essentiell sind, da eine Inhibierung dieser zu einer Verschlechterung der Pathologie führt.Des Weiteren führt unsere Studie eine Kombination von TBK1-und RIPK1 Kinase-Inhibition als potentielle Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit Typ I Interferonopathien an.
Author: Wolf, Simone
Language: English
Subfield: Immunology
Field: Immunology and Microbiology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7071065846