Year: 2024
Type: dissertation
Abstract: La mayoría de los cánceres surgen en personas mayores de 60 años, por lo tanto, a medida que la población global envejece, el cáncer se está convirtiendo en un problema importante de salud pública. Sin embargo, se ha ignorado en gran medida la contribución del envejecimiento a las señales oncogénicas, y la mayoría de los estudios preclínicos se diseñan en ratones adultos jóvenes en lugar de llevarse a cabo en ratones de mayor edad que reflejen una condición adecuada para el modelo de la enfermedad. Desde hace varios años, nuestro grupo ha estudiado la función oncogénica del receptor tirosina quinasa RET en el cáncer de mama. El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres y la causa más común de muerte por cáncer en la población femenina a nivel mundial. El receptor RET se encuentra sobre-expresado en aproximadamente el 50% de los tumores mamarios en comparación con el tejido normal, y los niveles altos de RET se correlacionan con una menor supervivencia de las pacientes con cáncer mamario. Previamente, utilizando un sistema de ratón transgénico inducible (Ret/MTB), demostramos que la expresión de RET en el epitelio mamario es oncogénica y genera tumores que expresan el receptor de estrógenos (ER), lo que representa el subtipo luminal humano. Más recientemente, reportamos que RET se expresa en etapas específicas durante el desarrollo de la glándula mamaria del ratón. Sin embargo, no hemos estudiado hasta el momento su expresión en hembras de edad avanzada. Considerando que la edad es un factor de riesgo principal en el cáncer de mama, con lo cual aumenta notablemente la incidencia tumoral en mujeres post-menopáusicas, en este trabajo, nuestro objetivo fue abordar el impacto de la longevidad en el desarrollo de lesiones neoplásicas inducidas por RET. En primer lugar, utilizamos el sistema Ret/MTB para evaluar los cambios tanto en la incidencia como en la progresión de tumores mamarios inducidos por RET en grupos de hembras longevas respecto de hembras jóvenes. Luego, mediante ensayos de biología molecular, llevamos a cabo una primera caracterización de las lesiones neoplásicas generadas en ambos grupos. Hasta este momento del análisis, no hemos obtenido diferencias significativas; los resultados sugieren que la longevidad de las hembras no afecta el potencial oncogénico de RET en las glándulas mamarias. En una segunda parte, analizamos en profundidad el tejido de las glándulas mamarias de ratones hembra longevas. Además de los cambios histopatológicos, observamos que las glándulas envejecidas presentan un patrón diferencial de fosforilación/activación de RET y de ER: respecto al tejido mamario joven, el tejido mamario proveniente de ratones hembra longevas muestra altos niveles de fosforilación de la isoforma glicosilada de RET y un aumento significativo de la fosforilación del ER en el sitio específico S118. Estos resultados sugieren que la glándula mamaria envejecida presenta activación de una vía específica de señalización de RET. Consideramos que los resultados de este estudio abren nuevas direcciones de investigación. En un futuro, sería interesante estudiar en mayor profundidad la regulación de la expresión y actividad de RET y su efector ER en las glándulas mamarias envejecidas, su potencial interacción y la relación con una mayor predisposición al cáncer de mama en longevidad.
Author: De los Santos, María Clara
Language: Spanish
Subfield: Endocrinology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7077172311