Exploring the use of large language models in drug repurposing validation = Exploración del uso de modelos extensos de lenguaje en la validación del reposicionamiento de fármacos
Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: El reposicionamiento de fármacos, que consiste en encontrar nuevas aplicaciones terapéuticas para medicamentos ya existentes, se ha consolidado como una alternativa eficiente al desarrollo tradicional de nuevos fármacos. Esta estrategia permite reducir significativamente los costes, el tiempo de desarrollo y los riesgos asociados a la seguridad, al aprovechar compuestos cuya toxicidad y farmacocinética ya han sido estudiadas. Sin embargo, uno de los mayores retos de este enfoque sigue siendo la validación de las hipótesis de reposicionamiento generadas, ya que los métodos experimentales suelen ser costosos, lentos y poco escalables. En este contexto, los Modelos de Lenguaje de Gran Escala (LLMs, por sus siglas en inglés) ofrecen una vía innovadora para abordar este desafío en el reposicionamiento de fármacos. Gracias a su capacidad para procesar grandes volúmenes de literatura biomédica, estos modelos pueden identificar evidencias, analizar mecanismos de acción y ofrecer argumentos que respalden (o refuten) asociaciones entre fármacos y enfermedades. El presente trabajo evalúa el uso de LLMs de última generación en la validación de hipótesis de reposicionamiento, especialmente de aquellas generadas mediante análisis de vías biológicas. Para ello, se diseñaron dos enfoques experimentales: uno exploratorio, en dos fases, que permitió seleccionar combinaciones óptimas de modelo y tipo de prompt; y otro factorial, que evaluó de forma sistemática todas las combinaciones posibles de modelos y estrategias de prompting sobre un conjunto completo de casos. En total, se analizaron cuatro modelos (GPT-4o, DeepSeek, Claude-3 y Gemini-2) y diez tipos de prompt, incluyendo estrategias como zero-shot, few-shot, razonamiento encadenado y resúmenes basados en literatura científica. Los resultados muestran que tanto el tipo de prompt como el modelo utilizado influyen notablemente en la calidad de las respuestas. Las estrategias basadas en ejemplos y que forzaban un razonamiento estructurado (few-shot y chain-of-thought) ofrecieron mejores niveles de precisión e interpretabilidad. GPT-4o se posicionó como el modelo más consistente en cuanto a rendimiento general, mientras que DeepSeek destacó por su exhaustividad (recall), consolidándose como una alternativa prometedora de código abierto. Aunque los modelos obtuvieron mejores resultados en los casos de reposicionamiento de referencia, los cuales aparecen con frecuencia en la literatura científica, también lograron buenos resultados al enfrentarse a hipótesis novedosas generadas por métodos computacionales. Esto refuerza su potencial para acelerar la identificación de nuevas aplicaciones terapéuticas para medicamentos ya conocidos. Además, los ejemplos prácticos que se analizan en este trabajo muestran que los LLMs son capaces de justificar sus respuestas apoyándose en fundamentos biológicos sólidos, lo que evidencia su utilidad como herramienta de apoyo para la toma de decisiones en la investigación biomédica. Finalmente, este trabajo de fin de máster propone líneas futuras que incluyen la automatización del proceso mediante pipelines en Python y la integración de arquitecturas avanzadas, como los sistemas de recuperación aumentada (RAG), para mejorar la precisión y la trazabilidad de los resultados. En conjunto, se concluye que los LLMs, cuando son bien guiados mediante ingeniería de prompts, pueden llegar a ser unos aliados estratégicos en la validación de hipótesis de reposicionamiento, contribuyendo a reducir la brecha entre la predicción computacional y la aplicación clínica real. --ABSTRACT-- Drug repurposing, the strategy of identifying new therapeutic uses for existing drugs, offers a faster, safer, and more cost-effective alternative to traditional drug development. While recent computational approaches have greatly expanded the ability to generate repurposing hypotheses, the validation of these hypotheses remains a significant bottleneck. Experimental validation through laboratory studies or clinical trials is resource-intensive and often impractical for high-volume hypothesis testing. In this context, Large Language Models (LLMs) present a novel opportunity to support and potentially accelerate the validation process by systematically analyzing biomedical literature, identifying mechanistic plausibility, and synthesizing supporting evidence. This study investigates the application of state-of-the-art LLMs for the validation of drug repurposing hypotheses, particularly those derived from pathway-based prediction methods. Two complimentary experimental frameworks were designed to evaluate model performance: (1) a two-phase exploratory approach that first identified optimal prompt-model configurations and then applied them to an expanded dataset, and (2) a factorial evaluation applying all combinations of prompt strategies and LLMs across the full case set. The evaluation involved four advanced LLMs: GPT-4o, DeepSeek, Claude-3, and Gemini-2; and ten prompt strategies, including zero-shot, few-shot, chainof-thought, and literature-based reasoning. Results from both approaches show that LLM performance is highly dependent on prompt design. Structured reasoning prompts, particularly fewshot (P4, P5) and chain-of-thought (P6), consistently outperformed zero-shot prompts in classification accuracy and interpretability. GPT-4o emerged as the most balanced and precise model across all metrics, while DeepSeek demonstrated excellent recall and strong potential as an open-source alternative. LLMs performed especially well on benchmark cases with strong literature support, since their frequent appearance in scientific texts means that these cases overlap more with the model’s training data. Despite the fact that LLMs showed greater variability when applied to novel, pathway-based hypotheses, their overall good performance highlights the promise of LLMs in automating drug repurposing validation and assisting in the identification of novel therapeutic opportunities. In addition to the quantitative evaluation, illustrative case studies were studied in this work to show how LLMs can generate biologically grounded explanations for both accepted and rejected hypotheses. These examples suggest practical value in using LLMs as decision-support tools to assist researchers in filtering and prioritizing computational drug repurposing candidates. Finally, this study also proposes future steps to automate this methodology, enabling high-throughput validation through Python-based pipelines, and explores the integration of retrieval-augmented architectures for improved accuracy and explainability. Taken together, the results from this master’s thesis demonstrate that LLMs, when paired with well-designed prompting strategies, can effectively assist in the validation of drug repurposing hypotheses. Their capacity to synthesize and interpret biomedical knowledge makes them a valuable tool in computational drug discovery, especially for simplifying early validation steps and helping to translate in silico predictions into real-world medical applications.
Source: Hispana
Author: Zunzunegui Sanz, Iratxe
Language: English
Subfield: Drug Discovery
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7083352335