Exploring the molecular link between Alzheimer's disease and the endocannabinoid system
Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: La malaltia d'Alzheimer (MA) és un trastorn neurodegeneratiu complex i progressiu caracteritzat per símptomes cognitius i neuropsiquiàtrics (SNP), juntament amb anormalitats moleculars com plaques β-amiloide (βA), cabdells neurofibril·lars, neuroinflamació i alteracions metabòliques. Tot i els avenços en la seva comprensió, els tractaments per prevenir o modificar-ne la progressió són limitats. Recentment, s'ha identificat el sistema endocannabinoide (SEC) com una teràpia prometedora pels seus efectes neuromoduladors en processos patològics de la MA, com l'excitotoxicitat, l'estrès oxidatiu i la neuroinflamació. Tanmateix, el vincle molecular entre la MA i el SEC encara no es comprèn del tot. Aquesta tesi va avaluar els efectes a llarg termini d'una activació crònica del receptor cannabinoide tipus 1 (CB1R) en el model murí APP/PS1 mitjançant arachidonil-2'-cloroetilamida (ACEA) durant l'etapa presimptomàtica. L'objectiu era investigar el paper del SEC en la progressió de la MA, amb èmfasi en alteracions conductuals i moleculars considerant el sexe, la regió cerebral i el tipus cel·lular. Es va caracteritzar el fenotip conductual i el SEC en ratolins APP/PS1 mascles i femelles de 3-4 mesos, confirmant aquesta fase com a presimptomàtica i adequada per a una intervenció primerenca amb ACEA. També es va evidenciar disfunció del SEC, amb alteracions específiques segons el sexe i la regió cerebral en l'expressió de CB1R, CB2R i enzims, suggerint la seva contribució a l'inici de la malaltia o potencial com a biomarcadors precoços. Tot seguit, es van analitzar els efectes a llarg termini del tractament presimptomàtic amb ACEA en ratolins de 12 mesos i es va observar un clar dimorfisme sexual. Els mascles van presentar dèficits de memòria de reconeixement i conductes depressives, mentre que les femelles van mantenir la funció cognitiva. Ambdós sexes van mostrar conductes compulsives des dels 6 mesos, reflectint símptomes tipus SNP. El tractament amb ACEA va prevenir alguns dèficits en mascles, donant suport al potencial terapèutic dels cannabinoides. A nivell molecular, les femelles van mostrar una càrrega més elevada de βA que els mascles en diverses regions cerebrals. El tractament amb ACEA va reduir aquesta càrrega només en femelles, especialment en regions corticals i motores i en plaques difuses i neurítiques, indicant un efecte terapèutic dependent del sexe. Quant als receptors cannabinoides, l'expressió de CB2R va augmentar a l'hipocamp (HPC) de les femelles als 12 mesos, possiblement reflectint un estat inflamatori, mentre que CB1R no va canviar a nivell d'ARN. No obstant això, ACEA va incrementar els nivells de proteïna CB1R al còrtex anterior i a l'HPC dels mascles. A més, en femelles es va observar una correlació inversa entre l'expressió de CB1R i les plaques βA, suggerint un possible paper neuroprotector. L'anàlisi metabolòmic dirigit va revelar alteracions específiques per sexe i regió cerebral en lípids relacionats amb el SEC, esteroides, intermediaris del cicle de Krebs i neurotransmissors. ACEA va corregir diverses d'aquestes alteracions, augmentant lípids neuroprotectors com el DHEA, millorant la funció mitocondrial i restaurant vies dopaminèrgiques i serotoninèrgiques, reforçant el valor terapèutic d'aquest enfocament. Les correlacions conductuals també van indicar interaccions complexes dependents del sexe entre el SEC i aquests metabòlits en la cognició i els SNP. Finalment, l'anàlisi de l'expressió gènica astrocitària mitjançant separació magnètica (MACS) va revelar alteracions en gens del metabolisme lipídic i redox. Catalasa, CPT1A i SFRP1A es van veure alterats en astròcits de mascles APP/PS1, indicant una participació astrogliar específica en la MA. ACEA va augmentar l'expressió de Gcl en astrocits d'ambdós sexes, donant suport a un efecte antioxidant mediat pel SEC. En conjunt, els resultats donen suport al potencial terapèutic de la modulació primerenca del SEC i destaquen la importància d'enfocaments específics segons sexe, regió cerebral i tipus cel·lular per comprendre i tractar millor la MA.
Author: Vidal Palencia, Laura
Language: English
Subfield: Pharmacology (medical)
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7112169854