Predicting and understanding treatment response in infectious and oncological diseases using transcriptomic data and computational approaches
Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: Aquesta tesi investiga l'aplicació de dades transcriptòmiques per avaluar, modelar i predir la resposta als tractaments en diversos contextos patològics, concretament en la tuberculosi pulmonar resistent als fàrmacs (TB), el càncer de mama triple negatiu (TNBC) i el càncer colorectal metastàtic (mCRC). La hipòtesi central és que el perfil transcriptòmic pot revelar mecanismes biològics subjacents a la resposta terapèutica, facilitant la identificació de biomarcadors, la classificació de pacients i el desenvolupament d'estratègies terapèutiques personalitzades. La tesi es divideix en tres estudis independents que aborden diferents dimensions d'aquesta hipòtesi. El primer estudi va analitzar els canvis en la resposta immunitària durant el tractament en una petita cohort d'un assaig clínic aleatoritzat (NCT02781909), que avaluava l'ús adjuvant d'ibuprofèn amb el tractament estàndard en casos de TB multiresistent. Es van observar reduccions significatives en marcadors inflamatoris en el grup tractat amb ibuprofèn, incloent-hi una disminució en la relació monocits-limfòcits, en els nivells d'interferó gamma i en les puntuacions de signatures transcriptòmiques associades a la resposta al tractament. Tot i que no es van detectar millores en els resultats clínics primaris, els efectes immunomoduladors i el bon perfil de seguretat de l'ibuprofèn justifiquen estudis posteriors amb cohorts més grans. A més, es va analitzar la resposta al tractament independentment del tipus d'intervenció, integrant dades clíniques, biomarcadors plasmàtics i transcriptòmics. Es van identificar dues dimensions diferenciades en la progressió de la TB: l'eliminació del patogen i el dany tissular de l'hoste. Una activació immune basal elevada es va associar amb una eliminació bacteriana més ràpida, però amb pitjors resultats en patologia pulmonar i qualitat de vida al final del tractament. El segon estudi va utilitzar signatures gèniques per simular la resposta a inhibidors de punts de control immunològic (ICI) en els subtipus moleculars del TNBC, segons la classificació de Lehmann (BL1, BL2, LAR, M). Es van construir models de xarxes proteiques específiques per a cada subtipus i es va simular la propagació de senyals induïdes pels ICI. El subtipus mesenquimal (M) va mostrar una eficàcia significativament inferior en les simulacions, resultat que es va corroborar amb estimacions transcriptòmiques de la infiltració de cèl·lules immunes, també més baixes en aquest subtipus. El tercer estudi va emprar dades transcriptòmiques per construir models digitals de pacients i dur a terme un assaig clínic virtual amb regorafenib com a primera línia en 399 pacients grans amb mCRC. Els models de xarxa personalitzats van permetre classificar els pacients com a bons o mals respondents. Es van identificar biomarcadors mecanístics i predictius, destacant quatre proteïnes (MARK3, RBCK1, LHCGR i HSF1), de les quals tres van ser validades en una cohort independent i associades a microARNs relacionats amb regorafenib. En conjunt, aquests estudis demostren que les dades transcriptòmiques poden revelar diferències biològiques individuals que influeixen en la resposta als tractaments. Tot i que la seva aplicació clínica rutinària és limitada per la complexitat i el cost, els coneixements mecanístics que proporcionen poden aprofitar-se per identificar biomarcadors més accessibles. A més, constitueixen una base sòlida per al desenvolupament de models digitals de pacients i assaigs clínics in silico, contribuint al progrés de l'oncologia de precisió.
Author: García Illarramendi, Juan Manuel
Language: English
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7112386644