Scrutinizing Parathyroid Hormone Mediated Activation of Bone Resorption versus Formation (PTH-MORF)
Year: 2025
Type: other
Abstract: Et sundt skelet bliver vedligeholdt igennem en balanceret og koordineret knogleremodeleringsproces, bestående af følgende faser: I) aktivering af resorption – her påbegyndes remodelingscyklus, II) resorption – her nedbryder osteoklaster gammel knogle, III) reversal-resorption – en overgangsfase, hvor en blanding af sekundære osteoklaster og reversal celler fortsætter knoglenedbrydelsen og klargøre knogleoverfladen til IV) formation –hvor osteoblaster danner ny knogle og genopfylder resorptionshullet og V) en hvilende fase, hvor ”bone lining” celler differentieret fra de knogledannende osteoblaster dækker de hvilende knogleoverflader og afventer en aktivering af en ny remodelering cyklus. Ubalancer i knogleremodeleringen kan føre til sygdomme: en afkoblet knogleremodelering, hvor knogledannelse er forsinket, kan føre til tab af knoglemasse og i sidste ende til knogleskørhed med høj risiko for lav-energi frakturer. Modsat kan sygdomme også påvirkeknoglesundheden: I hypoparathyroidisme, hvor endogen parathyroidea hormon (PTH) ikke er tilstrækkelig til at vedligeholde kalk-niveauet i blodet, bliver knogleremodeleringen nedsat og knoglemasse og knoglemineraltætheden øget, og knoglen kan være disponeret for frakturer. I begge sygdomme kan daglige indsprøjtninger med rekombinant humant PTH (PTHbehandling) anvendes som behandling. Når knogleskørhed behandles, anvendes den knogleanabolske effekt af PTH til at genopbygge knoglemasse. Derimod anvendes PTH behandling som erstatning for det manglende hormon for at opretholde calcium homøostasen i blodet i hypoparathyroidisme. PTH-behandlingens effekt på knoglesundhed er veldokumenteret, men kun få studier har adresseret effekten af PTH-behandling på aktivering af celler lokalt på knogleoverflader. Formålet med dette PhD-projekt er at belyse, hvordan PTH-behandling påvirker remodelering og modelering lokalt på knogleoverflader i knoglen. Den eksisterende litteratur baseret på histomorphometri blev samplet i et scoping review og fortolket med den nuværende forståelse for knogleremodelering og samtidig blev videnshuller afdækket (artikel I). Baseret på knogleremodeleringsparametre demonstrerede reviewet at knogleskørhed og hypoparathyroidisme havde en forholdsvis ens cellulær reaktion på PTH behandling, på trods af forskelle i det endogene PTH-niveau. Både osteoblasten og osteoklasten varierede i responset til PTH-behandling over tid og i forskellige dele af knoglen. Effekten af PTH-behandlingen på osteoklasten var tidligere dårligt undersøgt, særligt ihypoparathyroidisme. Vi undersøgte fænomenet intratrabekulær tunneller som er associeretmed PTH-behandling og osteoklastisk knoglenedbrydning i prøver fra patienter med hypoparathyroidisme behandlet med enten konventionel behandling eller PTH-behandling(artikel II). Her fandt vi en signifikant øgning i intratrabekulær porøsitet fra intratrabekulære tunneller ved PTH-behandling. Men 82% af porøsiteten kom fra tunneller medknogledannelse. Dette indikerer at intratrabekulære tunneller er dannet af en hidtil overset form for knogleremodelering, som foregår inde i trabeklerne og som bliver overaktiveret af PTH-behandling. Ydermere, foreslår det, at der foregår en aktivering af en undergruppe af osteoklaster, som ikke tidligere er blevet undersøgt i trabekulær knogle. Litteratur reviewet (artikel I) indikerede, at PTH-induceret modelerings-baseret knogledannelse – hvor knogledannes direkte på en hvilende overflade, uden forudgående knoglenedbrydning af en osteoklast – ikke var så udbredt som i de tidligste rapporteret resultater. Derudover var fordeling af måder at danne knogle på ikke tidligere undersøgt ihypoparathyroidisme. Ved hjælp af prøver fra patienter med hypoparathyroidisme bestemte vi fordelingen af knogledannelse med PTH-behandling (artikel III). Vi præsenterede et nyt klassificeringssystem baseret på en farvning af indlejret osteopontin i cementlinjerne, en stringent definition af måder at danne knogle og brugen af meningsfulde afrapporteringsenheder. Ved brug af klassificeringssystemet fandt vi, at det meste knogledannelse var afhængig af tidligere knoglenedbrydning, og kun 0,2 % af knogleoverflader havde modelerings-baseret knogledannelse. Modsat, var remodeleringsbaseret knogledannelse signifikant øget med PTH-behandling. Ved gennemgang af den eksisterende litteratur (artikel I) var der kun få artikler, som rapporterede parametre, der reflekterer kobling mellem knoglenedbrydning og knogledannelse. De rapporterede resultater tydede på, at PTH-behandling inducerede en foryngelse af koblingsmekanismen. I artikel IV fandt vi, at PTH-behandling af patienter med hypoparathyroidisme fik deres stagneret, nedbrudte knogleoverflader, som var akkumuleret under sygdom, genaktiverede. Derudover blev de genaktiverede knogleoverflader hurtigt omdannet til knogledannende overflader med PTH-behandling. Dermed blev andelen af –særligt stagneret – nedbrudte knogleoverflader signifikant reduceret, knogledannende overflader signifikant øget og koblingen gendannet. Samlet øger dette PhD-projekt vores forståelse for effekten af PTH-behandling på celler involveret i knogleremodelering og modelering. Den nye viden peger på, at osteoklaster spiller en overraskende rolle og at reaktivering af koblingen af knogledannelse til forudgående knoglenedbrydning har indflydelse på den PTH-induceret øgning af knogledannelse.
Author: Thomsen, Lisbeth Koch
Language: English
Topic: Bone Metabolism and Diseases
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7114801088