Investigation of the development of innate immune tolerance and its role in neurodegeneration induced by β-amyloid peptide oligomers
Year: 2023
Type: dissertation
Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por ser uma patologia neurodegenerativa associada à perda progressiva de memória, que afeta mais de 50 milhões de pessoas em todo o mundo. A deterioração de sinapses em regiões cerebrais envolvidas com o processamento mnemônico, como consequência do acúmulo de oligômeros solúveis do peptídeo beta-amiloide (AβOs), constitui o evento patogênico central na fisiopatologia da DA. Entretanto, o papel da inflamação no estabelecimento e na progressão da DA também tem recebido considerável destaque nas últimas décadas. Diversas evidências sugerem que a neuroinflamação desempenha um papel central na patogênese da doença. Nesse sentido, estudos recentes sugerem que células do sistema imune inato, tais como a microglia, podem exibir efeitos de memória imunológica após certos estímulos, acentuando ou suprimindo respostas inflamatórias a estímulos subsequentes, caracterizando uma resposta de imunidade treinada ou de tolerância imune inata. A tolerância imune ocorre frente a um pré-condicionamento imunológico, com exposição crônica a baixas concentrações de uma determinada substância inflamatória, levando a diferentes respostas frente a um estímulo secundário, como os AβOs encontrados no tecido cerebral durante a DA. Neste trabalho, culturas organotípicas de hipocampo de ratos foram expostas repetidamente ao lipopolissacarídeo (LPS) para avaliar o desenvolvimento da tolerância imune inata pela microglia. Nossos resultados mostram que a repetição do estímulo com LPS levou a uma redução na ativação da microglia induzida pelos AβOs, o que foi associado a uma modulação da sua morfologia. Essa mudança da resposta microglial causada pela exposição repetida ao LPS também preveniu a ativação da via de sinalização celular mediada pelo NFκB e a elevação dos níveis das citocinas inflamatórias induzidas pelos AβOs. Além disso, levou a uma significativa redução na astrogliose e induziu alterações na expressão de CD68, um marcador de fagocitose, bem como das proteínas sinápticas, sinaptofisina e PSD95. Embora mais estudos sejam necessários para determinar os mecanismos envolvidos no estabelecimento da tolerância imune microglial, nossos achados sugerem que essa resposta imunológica pode resultar em uma redução da neuroinflamação e consequentemente do processo neurodegenerativo envolvido na DA, abrindo novos caminhos para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para a DA voltadas à modulação do sistema imune inato.
Author: Valerio, Rafaela Rodrigues
Language: Portuguese
Subfield: Neurology
Field: Neuroscience
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7120421459