Unveiling a Novel Molecular Biotype of Depression - Effects of Dysregulated microRNA Biogenesis in Treatment Resistance Depression
Year: 2025
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentes e invalidantes, con más de 300 millones de personas afectadas en todo el mundo. Las estrategias de tratamiento actuales se basan en tratamientos de "ensayo y error", siguiendo directrices universales con diferentes grupos de medicamentos que actúan sobre los pocos mecanismos patogénicos conocidos. En consecuencia, más de dos tercios de los pacientes diagnosticados con TDM no responden a la primera línea de tratamiento, y más de un tercio pasará a ser considerado con un TDM "resistente al tratamiento". En este proyecto, investigamos la hipótesis de que existen mecanismos etiopatogénicos de este trastorno aún inexplorados, y que, sobre todo, van más allá del clásico enfoque en neurotransmisión, estrés o inflamación, dictados por la visión reduccionista actual. Además, creemos que lo que comúnmente llamamos "depresión resistente al tratamiento" (DRT) se trate de un distinto biotipo molecular de depresión, que comparte elementos de la sintomatología clínica, a pesar de tener otro origen etiopatológico. Para comprobar esta teoría, comparamos pacientes con DRT y no-DRT a través de un método multiómico, con el objetivo de investigar a un nivel de regulación molecular inexplorado en psiquiatría: los microRNAs (miRNAs). De hecho, se sabe que los miRNAs juegan un papel crucial en la regulación del sistema nervioso central, y se han observado cambios en sus concentraciones en diferentes trastornos psiquiátricos, especialmente según la respuesta al tratamiento. Nuestros resultados demuestran que la DRT se asocia a marcas de miRNA específicas y a una desregulación de la maquinaria de biogénesis de los miRNAs. Creemos que este fenómeno desencadene alteraciones funcionales en varios procesos biológicos, ayudando al desarrollo de fenotipo depresivo, o incluso de DRT. Además, validamos un subgrupo de candidatos de miRNAs en un modelo murino a través de una inyección intraventricular de antagomires, obteniendo fenotipos compatibles con depresión. Nuestros descubrimientos abren la puerta al uso de los miRNAs como biomarcadores predictivos para una identificación precoz de DRT y para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas enfocadas en restablecer la maquinaria de los miRNAs.
Author: Lorenzon, Nicola
Language: English
Subfield: Pharmacology (medical)
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7126323409