Get started
Work

Deciphering the immune microenvironment in mature B-cell malignancies : From prognosis to therapy-driven remodeling

Year: 2026
Type: dissertation
Abstract: El desenvolupament i la diferenciació de les cèl·lules B estan regulats per processos complexos de recombinació genètica i interaccions amb altres cèl·lules a la medul·la òssia i als teixits limfoides secundaris. Les alteracions en aquests processos poden originar neoplàsies de cèl·lules B. Les cèl·lules tumorals desenvolupen estratègies per evadir la resposta immunològica i modificar els nínxols per promoure un microambient immunològic tumoral (TIME) immunosupressor. La nostra hipòtesi és que caracteritzar la interacció entre les cèl·lules tumorals i immunològiques dins del TIME pot predir el pronòstic dels pacients i identificar mecanismes d'adaptació a teràpies dirigides. Els limfomes no Hodgkin (NHL) constitueixen un grup heterogeni de neoplàsies derivades de cèl·lules B. Estudis previs han demostrat que diversos components del TIME són essencials per al desenvolupament i progressió del tumor però, actualment no s'utilitzen clínicament. En aquest primer estudi, vam avaluar el valor pronòstic de la caracterització del TIME en NHL mitjançant citometria de flux multiparamètrica. Es van analitzar 64 biòpsies tumorals, incloent 32 limfomes fol·liculars (FL), 17 limfomes difusos de cèl·lules B grans (DLBCL), 7 limfomes de la zona marginal, 5 limfomes de cèl·lules del mantell, 2 limfomes de Burkitt i 1 limfoma de cèl·lules B d'alt grau; a més, es van utilitzar 16 teixits limfoides reactius (rLT) com a controls. L'anàlisi va revelar una reducció de l'expressió d'HLA-I i major expressió de lligands inhibidors a les cèl·lules tumorals. Les cèl·lules T mostraven un fenotip efector i una expressió elevada de marcadors d'esgotament comparats amb els rLT. El clustering no supervisat basat en el TIME va identificar tres grups diferenciats. Els pacients amb FL del clúster C1, caracteritzats per una major freqüència de cèl·lules T-CD4+ i T-naïves, van presentar millor temps fins al tractament, supervivència global i supervivència lliure de progressió, suggerint que la caracterització del TIME mitjançant citometria de flux és útil per predir pronòstic i identificar dianes immunoterapèutiques. La leucèmia limfocítica crònica (CLL) es caracteritza per disfunció de cèl·lules T, sinapsis immunològiques defectuoses i alta expressió de marcadors d'esgotament. Les cèl·lules de CLL recirculen per sang perifèrica, medul·la òssia i ganglis limfàtics a través de receptors de quimiocines com CXCR4, CXCR5 i CCR7. La tirosina quinasa de Bruton (BTK) és essencial per a la supervivència, activació i proliferació de cèl·lules B. L'ibrutinib, primer inhibidor de BTK aprovat, controla el tumor i millora la funció de les cèl·lules T. En aquest segon estudi, vam realitzar anàlisis multiòmiques longitudinals en pacients amb CLL tractats amb ibrutinib com a primera línia per identificar mecanismes adaptatius durant els primers 12 mesos. L'ibrutinib va reduir l'expressió de marcadors d'esgotament i normalitzar la proporció de Tregs i Tfh a nivells de donants sans. Es va reduir l'expressió de gens relacionats amb la funció de cèl·lules T; després d'estimulació in vitro, la proliferació es va modificar lleugerament, mentre que la producció de citoquines va augmentar. En cèl·lules de CLL es va observar una reducció de proteïnes associades a immunosupressió, adhesió i migració. L'adaptació molecular, amb augment de cèl·lules amb mutacions en gens driver, es va detectar en la meitat dels pacients i es relacionava amb capacitat migratòria preservada cap a l'eix CXCL12/CXCR4. Es van detectar mutacions BTK C481S als sis mesos, especialment en subpoblacions amb capacitat migratòria, que també mostraven activació de vies mTOR-AKT-MYC. L'elevada expressió de TMBIM6 es va identificar com a nou factor de mal pronòstic independent. BIA, antagonista de TMBIM6, induïa apoptosi i mostrava sinergia amb ibrutinib. En resum, l'anàlisi multiòmica de pacients amb CLL sota ibrutinib va revelar efectes immunomoduladors sobre cèl·lules T i mecanismes adaptatius en les cèl·lules de CLL, aportant informació sobre resistència terapèutica i possibles dianes de tractament.
Language: English
Field: Medicine
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7128893449
Cites:
Cited by:
Related to: