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Targeting the deubiquitinase PSMD14 : an innovative therapeutic strategy in the treatment of clear cell renal cell carcinoma

Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: Les carcinomes rénaux à cellules claires (CRCC) représentent 85 % des cancers du rein et environ 3 % des cancers de l'adulte. Leur incidence est en constante augmentation, avec près de 8 500 nouveaux cas par an en France et une mortalité avoisinant 4 000 décès. Le traitement chirurgical demeure l'approche de référence pour les formes localisées, mais les CRCC métastatiques (mCRCC) restent de pronostic défavorable en raison de leur résistance aux thérapies actuelles, basées sur les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire seuls ou combinés à des anti-angiogéniques. Bien qu'elles prolongent la survie, ces stratégies demeurent non curatives, soulignant la nécessité de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques.Le système ubiquitine-protéasome joue un rôle essentiel dans l'homéostasie protéique. Les ubiquitine-ligases marquent les protéines pour leur dégradation, tandis que les déubiquitinases (DUBs) retirent ces modifications et stabilisent certaines protéines. Plusieurs DUBs sont surexprimées dans différents types tumoraux ce qui favorise la stabilisation d'oncogènes et confère un mauvais pronostic. Cette famille d'enzymes, d'environ 110 membres, suscite donc un intérêt croissant en cancérologie. Dans le CRCC, l'inactivation du gène VHL, codant une ubiquitine-ligase E3, est retrouvée dans plus de 80 % des cas et conduit à l'accumulation pathologique de HIF qui stimule l'angiogenèse et la progression tumorale. De même, les altérations du gène BAP1, une DUB nucléaire mutée dans 10 à 19 % des cas, sont liées à une agressivité accrue et à un pronostic défavorable. Ces observations illustrent le rôle majeur du système ubiquitine-protéasome dans la physiopathologie du CRCC. Cependant, aucune étude systématique n'avait encore évalué si d'autres DUBs, au-delà de BAP1, pouvaient contribuer à l'agressivité du CRCC.L'objectif de ma thèse a été d'explorer le potentiel thérapeutique du ciblage des DUBs dans les CRCC avancés. Un criblage fonctionnel par perte de fonction (bibliothèque d'ARN interférents ciblant les DUBs) a permis d'identifier PSMD14 comme un acteur majeur de la survie et de la prolifération des cellules tumorales. Les analyses translationnelles et immunohistochimiques ont montré qu'une surexpression de l'ARNm ou de la protéine PSMD14 était associée à une survie réduite des patients et à un grade tumoral plus élevé.Les expériences fonctionnelles ont confirmé ce rôle pro-tumoral. Les approches de gain de fonction ont montré qu'une surexpression de PSMD14 stimule la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales, tandis que son inhibition par interférence à ARN induit la mort cellulaire par apoptose. J'ai ensuite évalué l'impact thérapeutique de la Capzimin, un inhibiteur spécifique de PSMD14 jamais testé dans le CRCC. Ce traitement induit la mort des cellules tumorales tout en préservant l'intégrité des cellules épithéliales rénales normales. L'inhibition pharmacologique de PSMD14 pourrait donc représenter un traitement prometteur ciblé avec une toxicité modérée.De plus, la diminution de l'expression de PSMD14 par shARN augmente la masse lysosomale et entraîne une accumulation d'agrégats protéiques, associées à un blocage de l'autophagie sans altérer l'activité catalytique du protéasome. Une analyse par spectrométrie de masse de l'interactome de PSMD14 révèle une signature liée au trafic vésiculaire en accord avec une inhibition de l'autophagie. Toutefois, le mécanisme précis par lequel la dérégulation de PSMD14 confère un avantage pro-tumoral reste à élucider.En conclusion, PSMD14 apparaît comme un régulateur central de l'agressivité du CRCC, susceptible de constituer à la fois un biomarqueur pronostique et une cible thérapeutique innovante pour la prise en charge des formes avancées de cette maladie.
Language: English
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7133386342
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