Year: 2025
Type: dissertation
Abstract: L'augurine est un peptide sécrété qui a récemment été identifié par notre laboratoire comme un nouvel inhibiteur physiologique de la voie Wnt canonique. Cette voie de signalisation, qui régule des processus cruciaux tel que la détermination de destin cellulaire, la migration cellulaire, la polarité, le patterning neuronal, et l'organogenèse durant le développement embryonnaire, a été montrée comme dérégulée dans certains troubles du neurodéveloppement (TND). Mon projet de thèse visait à étudier le rôle physiopathologique de l'augurine dans la genèse des TND. Pour cela, j'ai étudié les conséquences d'une invalidation du gène Ecrg4, codant pour l'augurine, dans un modèle de souris (AUG KO). Mes analyses comportementales ont révélé des déficits chez les souris AUG KO, avec un dimorphisme sexuel marqué. En effet, les mâles présentaient à l'adolescence une hyposociabilité transitoire, suivie d'une augmentation de la préférence sociale à l'âge adulte, associée à une anxiété accrue et un déficit de mémoire à court terme. Les femelles quant à elle, présentent à l'âge adulte un défaut de la préférence sociale et de la nouveauté sociale, ainsi qu'une hypersensibilité acoustique. Ces profils comportementaux évoquent des phénotypes similaire à d'autres TNDs et troubles psychiatriques. L'invalidation de l'augurine entraine également des altérations structurelles et transcriptionnelles dans le SNC de ces souris. En effet, on observe certaines altérations dans l'hippocampe, les plexus choroïdes (PeCh) ainsi que le cortex des souris AUG KO à des stades embryonnaires et précoces. A l'âge adulte, l'invalidation de l'augurine induit une hyperprolifération neuronale dans l'hippocampe de souris AUG KO mâles, alors que chez les souris femelles, on observe une perte de l'identité épithéliale des PeCh en faveur d'une identité neuronale, associée à une dérégulation de gènes associés à la voie Wnt. Ensemble, ces résultats suggèrent que le modèle de souris AUG KO constitue un nouveau modèle de TND, avec un dimorphisme sexuel aussi bien observé dans le comportement que dans les altérations cellulaires et moléculaires du système nerveux central (SNC). Ces résultats positionnent l'augurine comme un régulateur clé du neurodéveloppement, via la modulation de la voie Wnt, offrant des perspectives pour l'étude des mécanismes moléculaires sous-jacents aux TND, et pour le développement de thérapies ciblées exploitant le potentiel pharmacologique de ce peptide sécrété.
Source: theses.fr (ABES)
Author: Richter, Margaux
Institution: Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
Language: English
Subfield: Genetics
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
Awards: RANTES: a key RegulAtor of obesogenic NeuroinflammaTion and Energy and glucoSe homeostasis., Canaux ioniques d'intérêt thérapeutique, Integrated analysis of the role of transcription factor SF-1/NR5A1 and its dosage-dependent target genes in gonadal function and disorders of sex development (DSD), G8431335412
OpenAlex ID: W7141783078
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