hnRNPA1 PY-NLS Bölgesinde N267S Mutasyonunun Amiloid Fibril Stabilitesi ve Dinamikleri Üzerine Etkileri: Moleküler Dinamik Simülasyonlardan Bulgular
Year: 2026
Type: article
Abstract: hnRNPA1 proteininin düşük komplekslik (LC) bölgesi, hem normal hücresel süreçlerde hem de nörodejeneratif hastalıkların patogenezinde kritik bir role sahiptir. Bu bölge içerisinde yer alan PY-NLS motifi, nükleer taşınımda karyoforin-β2 ile yüksek afiniteli etkileşimler kurmasının yanı sıra amiloid fibril çekirdeğinin oluşumuna da katkı sağlamaktadır. Bu çalışmada, PY-NLS dizisinin merkezinde bulunan N267 kalıntısındaki serin ikamesinin (N267S) fibril yapısının stabilitesi ve dinamikleri üzerindeki etkileri araştırılmıştır. Deneysel olarak çözümlenmiş fibril yapısı temel alınarak oluşturulan WT ve N267S modelleri, 500 ns süreli atomistik moleküler dinamik simülasyonlarına tabi tutulmuş ve sonuçlar RMSD, Rg, RMSF, inter- ve intra-protofilament mesafeler ile hidrojen bağı profilleri üzerinden değerlendirilmiştir. Bulgular, N267S mutasyonunun fibril yapısını global ölçekte daha kompakt ve başlangıç formuna yakın bir konformasyonda koruduğunu ortaya koymuştur. WT formunda zamanla artan genlikli dalgalanmalar ve coil-2 bölgesinde belirgin esneklik gözlenirken, N267S mutantı daha düşük genlikli hareketlerle rijit bir mimari sergilemiştir. N268–N268 fibriller arası arayüz mesafesi mutant formda WT’ye kıyasla daha dar aralıkta korunmuş, F263–F273 hattındaki aromatik π-π yığınlaşması ise her iki formda da kararlı biçimde sürdürülmüştür. Protofilament içi mesafe analizleri, WT’de yeniden hizalanma ve daralma eğilimlerini gösterirken, mutant formda bu değişimlerin sınırlı kaldığı tespit edilmiştir. Hidrojen bağı analizleri, özellikle protofilamentler arası bağların mutantta artış gösterdiğini ve arayüz stabilitesini güçlendirdiğini ortaya koymuştur. Tüm veriler bir arada değerlendirildiğinde, N267S mutasyonunun fibril yapısını daha sıkı paketlenmiş, daha stabil ve daha az esnek bir mimariye yönlendirdiği sonucuna varılmıştır. Bu bulgular, hnRNPA1 fibril oluşumunun moleküler düzeyde anlaşılmasına katkı sunmakta ve mutasyona bağlı nörodejeneratif süreçlerin aydınlatılmasında yeni ipuçları sağlamaktadır.
Author: Hakan Alıcı
Institution: Zonguldak Bülent Ecevit University
Language: Turkish
Subfield: Neurology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: hybrid
Award: G6155999951
OpenAlex ID: W7164959880