Regulation of G protein-coupled receptors expression by the cytosolic chaperonin complex and mitochondrial localization/function of the delta opioid receptor
Year: 2021
Type: dissertation
Abstract: La biosynthèse des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) est un processus complexe et finement régulé, qui implique plusieurs mécanismes moléculaires, visant à assurer une expression et maturation adéquates. La dérégulation de l’un ou plusieurs de ces mécanismes peut avoir de graves conséquences sur la fonctionnalité de ces récepteurs et, par le fait même, nuire à l’homéostasie cellulaire. Plusieurs pathologies ont été associées à l’expression anormale de GPCRs chez l’humain, notamment des maladies cardiovasculaires, l’obésité, la rétinite pigmentaire, des maladies neurodégénératives et de nombreux types de cancers. La caractérisation de leurs étapes précoces de synthèse n’a été le sujet que de très peu d’études et a été réalisée sur un nombre limité de récepteurs. De plus, la récente découverte de leur présence au niveau des membranes mitochondriales impose une réévaluation du concept du GPCR exclusivement synthétisé au niveau du réticulum endoplasmique (RE). Élucider les mécanismes moléculaires régulant l’expression, la maturation et l’adressage intracellulaire de ces récepteurs pourrait contribuer à l’élaboration et/ou l’amélioration d’approches pharmacologiques les ciblant. Dans une première étude, nous démontrons que plusieurs GPCRs peuvent interagir avec les chaperonnes et chaperonines cytosoliques et que celles-ci sont impliquées dans leur expression cellulaire. Nous avons confirmé que la sous-unité eta (CCT7) du complexe de chaperonines (CCT/TRiC) influence la maturation des récepteurs β2AR et TPβ. L’expression de CCT7 prévient l’agrégation cytosolique de ces récepteurs dans une structure nommée l’agrésome. D’ailleurs, la maturation de TPβ est particulièrement sensible à la déplétion de cette chaperonine. Nos résultats suggèrent que, lors de leur biosynthèse, les GPCRs peuvent interagir avec différentes voies de chaperonnage moléculaire, régulant ainsi leur expression et maturation. Dans une seconde étude, nous avons confirmé la présence et la topologie du récepteur aux opioïdes de type delta (DOPr) au niveau de la membrane externe des mitochondries. À l’aide de ligands spécifiques, il a été possible de déterminer que l’état d’activation de DOPr influence l’activité de la chaîne de phosphorylation oxydative de mitochondries isolées. De plus, plusieurs évidences moléculaires suggèrent que DOPr utiliserait les chaperonnes cytosoliques et le complexe d’insertases de la membrane externe mitochondriale (TOM) comme voie de synthèse lors de son adressage mitochondrial.
Author: Genier, Samuel
Language: English
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7199180318