Reactivity evaluation of carbamoyl fluorides as warheads in the design of covalent inhibitors
Year: 2026
Type: dissertation
Abstract: Razvoj kovalentnih zaviralcev predstavlja pomemben pristop pri iskanju novih učinkovin za zdravljenje različnih bolezni, pri čemer sta ključna izziva ustrezna selektivnost in optimalna reaktivnost. V zadnjem času se veliko pozornosti namenja karbamoil fluoridom, ki zaradi svojih kemijskih lastnosti predstavljajo obetavne kovalentne bojne glave za različne tarčne proteine, vključno s kaspazami. Kaspaze so cisteinske proteaze z osrednjo vlogo pri uravnavanju apoptoze in nevrovnetja. Ena najbolje raziskanih je kaspaza-1, ki sproži vnetni odziv z aktivacijo provnetnih citokinov IL-1β in IL-18 ter cepitvijo gasdermina D, kar vodi v piroptotično celično smrt. Zaviralci kaspaze-1 imajo zato velik potencial za razvoj novih učinkovin za zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni. V okviru magistrske naloge smo sintetizirali dve modelni sondi, karbamoil fluorida 14 in 15. Ključni sintezni korak je bila z bakrom(I) katalizirana azid-alkin cikloadicija (CuAAC), t. i. »klik« reakcija, pri kateri je nastal 1,4-disubstituiran 1,2,3-triazol. Poleg sintetiziranih sond smo proučevali tudi reaktivnost treh manjših karbamoil fluoridov 1–3 v prisotnosti različnih nukleofilov. Rezultati kažejo, da je reaktivnost karbamoil fluoridov odvisna od njihovega strukturnega ogrodja. Najmanj reaktivna je bila spojina 1, derivat izoindolina, sledila je spojina 2, derivat benzil piperidina. Spojina 2 je v prisotnosti tiolnih nukleofilov, zlasti ditiotreitola razpadla hitreje in je bila bolj reaktivna tudi v prisotnosti drugih aminokislin. Najbolj reaktiven je bil indolin 3, pri katerem mezomerni vpliv aromatskega obroča poveča dovzetnost karbamoil fluoridne skupine za napad nukleofilov. V prisotnosti aminokislin s tiolno skupino je popolnoma razpadla že v nekaj urah. Vse tri spojine so bile zelo stabilne v etanolu. Modelna sonda 15 je bila manj reaktivna kot sonda 14. Spojini se razlikujeta le v distančniku: pri 14 je ta alifatska veriga, pri 15 pa tetraetilenglikol. Sonda 15 je poleg tiolnih nukleofilov hitro reagirala tudi z L- lizinom, kar kaže, da lahko pri uporabljenih pogojih reagira tudi z amino skupinami in da njena reaktivnost ni omejena le na tiole. Rezultati prispevajo k boljšemu razumevanju vpliva strukture karbamoil fluoridov na njihovo reaktivnost ter predstavljajo izhodišče za načrtovanje novih kovalentnih sond z ustrezno stabilnostjo in reaktivnostjo.
Author: Kmetič, Patrick
Institution: University of Ljubljana
Language: Slovenian
Subfield: Organic Chemistry
Field: Chemistry
Domain: Physical Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7220796194