Caracterização Funcional De Variantes Patogênicas E Provavelmente Patogênicas Em Uma Coorte De Pacientes Com Doenças Raras De Manifestações Hematológicas
Year: 2026
Type: article
Study design: Observational Study
Abstract: Introdução O sequenciamento por painéis direcionados tornou-se ferramenta central no diagnóstico de doenças raras, mas a priorização das variantes identificadas e a interpretação de seu significado biológico permanecem desafiadoras. A análise de enriquecimento funcional permite caracterizar os processos biológicos e fenótipos super-representados entre os genes que abrigam variantes clinicamente relevantes, agregando interpretação ao conjunto de achados moleculares de uma coorte. Objetivos Caracterizar o perfil funcional das variantes patogênicas e provavelmente patogênicas (P/LP) identificadas em uma coorte de pacientes com doenças raras de manifestações hematológicas, e avaliar a convergência entre a assinatura genética e o quadro fenotípico da coorte. Métodos Foram analisados 24 casos submetidas a painel genético direcionado (referência GRCh37). As variantes foram anotadas e classificadas segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics por meio das ferramentas InterVar e ANNOVAR. Os genes portadores de ao menos uma variante classificada como P/LP foram extraídos e submetidos à análise de enriquecimento funcional com o pacote clusterProfiler (R), contemplando Gene Ontology (GO), KEGG e Reactome. O enriquecimento de fenótipos ( Human Phenotype Ontology ‒ HPO) foi obtido a partir da base MSigDB. Os fenótipos clínicos da coorte foram descritos a partir dos termos HPO registrados para cada paciente. Resultados Foram identificados 411 genes distintos portadores de variantes P/LP ao longo das 24 amostras. A caracterização fenotípica, baseada em 95 anotações HPO (25 termos distintos), evidenciou predomínio de manifestações hematológicas, de maneira que a anormalidade do sangue e dos tecidos hematopoéticos (HP: 0001871) foi o termo mais frequente (16/24 pacientes), seguido de anemia (HP: 0001903; 12/24). Também foi observada instabilidade/fragilidade cromossômica (HP: 0003220; 9/24), além de trombocitopenia (HP: 0001873), pancitopenia (HP: 0001876), mielodisplasia (HP: 0002863) e neoplasia (HP: 0002664). A análise de enriquecimento funcional dos genes P/LP recuperou, entre as vias significativas, assinaturas diretamente relacionadas à hematologia, como a via da anemia de Fanconi (KEGG “Fanconi anemia pathway”; FDR=1,3×10^-6), sustentada por genes de reparo de DNA como BRCA1, BRCA2, PALB2 e SLX4, a resolução de estruturas D-loop por recombinação homóloga e vias ligadas à leucemia mieloide crônica e aguda (KEGG), sustentadas por JAK2, RUNX1, ETV6, NPM1 e NF1. Adicionalmente, a coorte apresentou termos relacionados à contração muscular e a cardiomiopatias entre os processos mais representados, refletindo a natureza multissistêmica e sindrômica de parte dos pacientes. Destaca-se a convergência entre o fenótipo de instabilidade cromossômica e anemia e a assinatura genética de reparo de DNA/via de Fanconi, coerente com o espectro das síndromes de falência medular hereditária. Discussão A análise funcional das variantes P/LP revelou convergência robusta entre o quadro clínico (instabilidade cromossômica, anemia e citopenias) e as vias moleculares de reparo de DNA, compatível com o espectro da anemia de Fanconi e demais síndromes de falência medular. Conclusão Os achados demonstram que a análise de enriquecimento funcional agrega valor interpretativo aos painéis genéticos, apoiando a priorização de variantes e a correlação genótipo-fenótipo no diagnóstico de doenças raras hematológicas.
Language: English
Topic: Genomics and Rare Diseases
Subfield: Genetics
Domain: Life Sciences
Open Access status: diamond
OpenAlex ID: W7223090776