Novos Análogos De Deferasirox São Mais Eficazes Na Redução Do Acúmulo De Ferro E Na Melhora Da Função Endotelial Em Camundongos Townes Com Doença Falciforme
Year: 2026
Type: article
Abstract: A sobrecarga de ferro decorrente de transfusões crônicas ou distúrbios do metabolismo do ferro leva ao acúmulo do metal em diversos órgãos, contribuindo, por exemplo, para complicações cardiovasculares. Embora existam quelantes disponíveis, sua eficácia é limitada por efeitos adversos e necessidade de doses elevadas. Recentemente, foram sintetizados nNovos análogos de deferasirox superam o deferasirox na redução da sobrecarga de ferro e na melhora da função endotelial em camundongos Townes com doença falciforme C1 e C4, que apresentaram elevada capacidade quelante in vitro. Neste estudo avaliamos seus efeitos sobre o acúmulo de ferro e a função vascular em camundongos Townes. Os animais foram tratados por gavagem durante quatro semanas com veículo, DFX, C1 ou C4 (100 mg/kg). Animais Townes-AA receberam veículo e serviram como controles. Foram avaliados ferritina sérica, depósito de ferro hepático e esplênico por azul da Prússia e reatividade vascular em anéis de 3 mm de aorta torácica montados em miógrafo, utilizando curvas concentração-resposta de agonistas vasodilatadores (acetilcolina – ACh, e nitroprussiato de sódio -SNP). Nenhum efeito colateral foi associado aos tratamentos. Diferenças no hemograma só foram observadas na comparação entre animais AA e SS. A ferritina sérica foi significativamente reduzida nos animais tratados com C1 e C4 quando comparado com o grupo veículo (7644±2112, n=6, p=0.0003; 9623±1097, n=7, p=0.0110; vs. 13848±1795ng/mL, n=6, respectivamente). Já o tratamento com DFX, apesar de ter reduzido a ferritina, não diferiu do grupo veículo (10257±3507 ng/mL, n=5, p=0.0633). Quantificação da hemossiderina do baço não demostrou diferenças entre os grupos. Já no fígado, houve redução significativa do depósito tecidual pós-tratamento com C1 e C4 comparados com os animais não tratados (1202±754, n=6, p=0,0004; 671,9±240, n=7, p=0.0113 vs. 2572±969 µm 2 , n=7, respectivamente). O tratamento com DFX levou a redução, embora não estatisticamente significativa (1609±682 µm 2 , n=5, p=0.1689). Quanto a reatividade vascular da aorta, animais SS apresentaram redução do relaxamento dependente de endotélio induzido por ACh em comparação aos animais AA (EMAX%: 74,2±4,0, n=4 vs. 27,5±3,1%, n=5, p=0,0015, respectivamente). O tratamento com os quelantes foi eficaz em preservar o efeito da ACh, com C1 e C4 apresentando um relaxamento semelhante aos animais AA (EMAX% 81,5±12,7, n=5, p=0,0015; 70,6±3,6%, n=3, p=0,0325, respectivamente). O relaxamento com SNP, independente de endotélio, não foi diferente entre os grupos. A ausência de efeitos adversos relacionados ao tratamento e de alterações hematológicas adicionais indica boa tolerabilidade dos novos compostos. O tratamento com C1 e C4 se mostrou mais eficaz que o DFX na redução da ferritina sérica e acúmulo de ferro no fígado. A menor resposta ao tratamento no baço pode refletir diferenças no armazenamento e mobilização do ferro. A melhora do efeito da ACh vista com C1 está possivelmente relacionada a melhora da biodisponibilidade de oxido nítrico decorrente da redução do estresse oxidativo. Os novos derivados de deferasirox promoveram redução da ferritina sérica e o acúmulo hepático de ferro de forma superior ao DFX, além de melhorar a função endotelial indicando potencial terapêutico para o tratamento do acúmulo de ferro. Novos estudos estão sendo conduzidos para avaliar o efeito de C1 e C4 em modelo de sobrecarga de ferro induzida.
Authors: Marina Dorigatti BORGES, Teresa Maria DA Ré SILVA, João Lucas Bruno PRATES, Victor Gabriel De Faria PASTRE, Izabela Felice PAES, Gabriela Fabiano DE SOUZA, Daniela Pinheiro LEONARDO, Dulcinéia Martins DE ALBUQUERQUE, Carolina LANARO, Fábio Henrique DA SILVA, Jean Leandro DOS SANTOS, Maria Andréia DELBIN, Fernando Ferreira COSTA
Language: English
Subfield: Genetics (clinical)
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: diamond
OpenAlex ID: W7223097201