Investigação Da Desregulação De Il7r Na Leucemia Linfoblástica Aguda De Células-t
Year: 2026
Type: article
Abstract: Introdução A leucemia linfoblástica aguda de células-T (LLA-T) é uma neoplasia hematológica agressiva que se inicia a partir de alterações moleculares que afetam os timócitos durante seu desenvolvimento. A ativação de IL7R, seja pela presença de mutações ativadoras (∼10% dos casos) ou pela sua superexpressão, é um evento molecular associado à recaída na LLA-T. Em murinos, foi demonstrado que a superexpressão de IL-7Rα ativa as vias JAK/STAT, PI3K/AKT/mTOR e NOTCH, enquanto a presença de mutação neste gene levou a ativação da via JAK/STAT apenas. Objetivos Sabendo que a ativação de IL7R foi associada ao maior risco de recaída na LLA-T, o objetivo deste estudo foi compreender o seu papel em amostras leucêmicas humanas. Materiais e métodos Para isso, analisamos duas séries independentes de casos com LLA-T: 1) dados disponibilizados online (TARGET) e 2) amostras incluídas no protocolo do grupo Brasileiro de Tratamento da Leucemia Linfoide Aguda (GBTLI-2021) e no projeto Genomas Câncer Brasileiro (GenLAb-INCA). Para ambos, foram avaliados dados previamente processados de sequenciamento do RNA, no primeiro foram identificados os genes diferencialmente expressos (DEGs, do inglês differentially expressed genes) associados a maior expressão de IL7R e, no segundo subconjunto os principais achados foram avaliados e validados. Além disso, o status mutacional de IL7R foi caracterizado utilizando dados de sequenciamento do exoma no subconjunto TARGET. Com base nos níveis de expressão de IL7R, os pacientes foram categorizados em IL7R-baixo (Q1), IL7R-intermediário (Q2/3) e IL7R-alto (Q4). A análise de expressão diferencial foi realizada comparando Q1 vs Q4 e, em seguida, os DEGs identificados foram submetidos à análise de enriquecimento funcional utilizando Over-Representation Analysis (ORA) na plataforma WebGestalt com base no banco de dados KEGG. Posteriormente, foram investigados genes associados às vias de interesse de acordo com o status de IL7R. Resultados A análise de expressão diferencial (IL7R Q1 vs Q4) revelou enriquecimento nas vias associadas ao câncer. Entre os DEGs relacionados, identificamos aqueles que participam de vias de sinalização que foram anteriormente associadas à ativação de IL-7Rα em murinos, como IL12RB2, IL2RB, STAT4, NOTCH3 e BCL2L11. Além disso, mutações em IL7R foram identificadas em 6,8% das amostras da série TARGET. Ao compararmos a expressão dos DEGs destacados de acordo com o status mutacional de IL7R, vimos que a presença dessas mutações levou ao aumento transcricional de STAT4 e FLT3, além de estar associado a maiores níveis de expressão de IL7R. Dentre as vias investigadas, apenas os genes da via JAK/STAT apresentaram associação com a presença de mutações em IL7R. Para validar os achados obtidos, avaliamos 33 amostras da série GenLAb-INCA e observamos o aumento transcricional de IL12RB2, STAT4, FLT3, NOTCH3 e PTCRA em pacientes com alta expressão de IL7R. Conclusão Em conjunto, esses resultados mostram que, na LLA-T em humanos, a superexpressão de IL7R está associada ao aumento dos níveis de transcritos de genes envolvidos em diferentes vias de proliferação celular importantes na linfopoese e na leucemogênese, mesmo na ausência de mutações ativadoras neste gene.
Authors: Raquel Monteiro de Barros LEMOS, Bruno de Almeida LOPES, Thayana da Conceição BARBOSA, Marina Chianello Nicolau FAGUNDES, Caroline Barbieri BLUNCK, Vanuza Maria ROSA, Regiana QUINTO, Adriana SEBER, Maria Lúcia de Martino LEE, Mecneide Mendes LINS, João Paulo De Biaso VIOLA, Luis Felipe Ribeiro PINTO, Ana Luiza Tardem MACIEL, Mariana EMERENCIANO
Language: English
Subfield: Hematology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: diamond
OpenAlex ID: W7223100020