Avaliação Pré-clínica Dos Inibidores Seletivos De Hck Em Modelos De Leucemia Promielocítica Aguda
Year: 2026
Type: article
Abstract: Introdução A leucemia promielocítica aguda (LPA) é um subtipo molecularmente definido de leucemia mieloide aguda, caracterizado pela presença do gene de fusão PML::RARA, que compromete a diferenciação mieloide e promove a leucemogênese. Embora a introdução do ácido all-trans retinoico (ATRA) e do trióxido de arsênio (ATO) tenha melhorado significativamente os desfechos clínicos, parte dos pacientes permanece refratária ao tratamento ou apresenta recidiva da doença, evidenciando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. A hematopoietic cell kinase (HCK), uma tirosina quinase não receptora da família Src predominantemente expressa em células hematopoéticas, tem sido implicada na sobrevivência, proliferação e resistência terapêutica de células leucêmicas, incluindo células-tronco leucêmicas na LPA. Assim, a inibição farmacológica da HCK representa uma abordagem potencialmente promissora para o tratamento da LPA. Objetivo Caracterizar o potencial terapêutico dos inibidores seletivos de HCK, HCKi-37 e BT424, em modelos experimentais de LPA sensíveis e resistentes ao ATRA. Material e métodos A atividade antileucêmica do BT424 e do HCKi-37 foi investigada nas linhagens celulares de LPA NB4 e NB4-R2 por meio do ensaio de viabilidade celular por MTT, após tratamento com concentrações crescentes dos fármacos. Em seguida, os efeitos da inibição da HCK pelo BT424 sobre o potencial clonogênico das células leucêmicas foram avaliados por ensaio de formação de colônias. Adicionalmente, a indução de apoptose foi analisada por marcação com anexina V e iodeto de propídio (PI), a diferenciação celular foi avaliada por citometria de fluxo utilizando o marcador CD11b, e as alterações morfológicas foram examinadas em preparações citológicas obtidas por cytospin. Resultados O tratamento com BT424 reduziu significativamente a viabilidade celular e a capacidade clonogênica, além de induzir apoptose nas linhagens NB4 e NB4-R2, apresentando maior atividade antileucêmica do que o HCKi-37. Em conjunto, esses achados sugerem que o BT424 exerce atividade antitumoral em modelos de LPA e reforçam a possível participação da sinalização mediada por HCK na manutenção do fenótipo leucêmico. Discussão e Conclusão A inibição seletiva da HCK pelo BT424 apresentou atividade antileucêmica em modelos de LPA sensíveis e resistentes ao ATRA. Esses achados apoiam a investigação da HCK como um potencial alvo terapêutico na LPA e sugerem que sua inibição possa representar uma estratégia complementar aos tratamentos atualmente disponíveis. No entanto, estudos adicionais são necessários para elucidar os mecanismos envolvidos e validar o potencial terapêutico dessa abordagem em modelos pré-clínicos e clínicos.
Institution: Universidade de São Paulo
Language: English
Subfield: Molecular Biology
Domain: Life Sciences
Open Access status: diamond
OpenAlex ID: W7223129406