Effects of Single-nucleotide Polymorphisms on microRNA-Based Gene Regulation and Their Association With Disease
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: Effekter av enkeltnukleotidpolymorfismer på mikroRNA-basert genregulering og deres assosiasjon med sykdom\n\nDNA-et inneholder variasjoner mellom individer, og DNA-varianter slik som enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP) kan påvirke genfunksjon, men også fenotyper. I løpet av de siste årene, har helgenom assosiasjonsstudier (GWAS) forsøkt å identifisere vanlige SNP-er som er assosiert med vanlige sykdommer, slik som kreft. Mange assosierte SNP-er har blitt funnet utenfor protein-kodende regioner og har vært vanskelig å tolke ettersom de ikke endrer proteinstrukturer og funksjoner, men er antatt å ligge i eller i nærheten av genregulatoriske regioner.\n\nFor å bedre forstå mekanismene bak slike uforklarte sykdomsassosierte varianter, har vi studert SNP-er involvert i dysregulering av gener, og spesielt de som påvirker genregulering via mikroRNA (miRNA).\n\nFørst identifiserte vi SNP-er som potensielt forstyrrer eller skaper miRNA bindingsseter (miRSNP), og kvantifiserte disse miRSNP-enes effekt på genregulering. Dessuten utviklet vi en metode for å koble miRSNP-ene til sykdomsassosierte SNP-er fra GWAS, for å identifisere sykdom-disposisjon eller kausale miRSNP-er. Ved hjelp av denne metoden, identifiserte vi en miRSNP (rs1434536) som påvirker reguleringen av miRNA mir-125b på genet Bone Morphogenetic Protein Receptor type-1B (BMPR1b). Denne SNP-en har vært assosiert til brystkreft, og dens effekt på BMPR1b uttrykksnivå ble verifisert eksperimentelt, noe som tyder på at denne SNP-en resulterer i økt disposisjon for brystkreft ved å påvirke miRNA-basert regulering.\n\nDernest studerte vi regulatoriske varianter (SNP-er) som kan forkorte messenger RNA (mRNA) gjennom alternativ polyadenylering (APA), og spesielt de SNP-ene som kan danne slike APA-signaler. Forkorting kan resultere i tap av regulatoriske regioner som miRNA bindingsseter og dermed påvirke genuttrykk. Vi identifiserte potensielle APA-SNP-er og testet vår hypotese om at APA-SNP-er kan oppregulere genuttrykk gjennom forkorting av mRNA og tap av miRNA bindingsseter.\n\n
Source: BIBSYS Brage (BIBSYS (Norway))
Author: Laurent F. Thomas
Language: English
Subfield: Cancer Research
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W86279064