Year: 2003
Type: article
Abstract: zando como modelo el producto génico de la anomalía asociada a la leucemia mieloide crónica, el gen de fusión BCR-ABL. BCR-ABL Y LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICAEn 1959 Peter Nowel y David Hungerford identificaron la primera alteración cromosómica asociada a una enfermedad maligna, la leucemia mieloide crónica (LMC).Las metafases de estos pacientes contaban de manera recurrente con un cromosoma más pequeño de lo normal al que se llamó cromosoma Filadelfia 3 .Doce años después, Janet D. Rowley demostró que este marcador cromosómico era consecuencia de la translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, y no de la pérdida de material genético de este último, como hasta entonces se creía 4 (fig.1).Pasaría una década hasta identificar los genes implicados en esta translocación y clonar el mARN de fusión 5,6 .Estudios posteriores pusieron en evidencia que la fusión BCR-ABL, a la que nos referimos, era esencial para la génesis de la LMC 7 (fig.2).Aunque en un principio la presencia del cromosoma Filadelfia estaba asociada a la LMC, se encontró este mismo marcador en algunos linfoblastos de pacientes afectos de leucemia aguda linfoblástica (LAL), generalmente pacientes adultos 2 ; sin embargo, a diferencia de lo que sucede en la LMC, el punto de ruptura en el gen BCR de estos pacientes era diferente y sucedía en el primer intrón (fig.3).Por lo tanto, la misma anomalía citogenética produce dos oncogenes diferentes, BCR-ABL p190 y BCR-ABL p210, que se asocian específicamente con LMC y LAL, respectivamente. BCR-ABL Y TUMOROGÉNESISEl gen ABL implicado en esta translocación codifica una proteína con actividad tirosinquinasa y las fusiones génicas de BCR con ABL en la LMC o en la LAL codifican para una proteína quimérica con actividad tirosinquinasa constitutiva.Esta actividad es crucial y se considera indispensable en el mecanismo de transformación celular al que induce esta oncoproteína 7 .La infección de células de médula ósea de ratón con retrovirus que codifican la fusión BCR-ABL es suficiente para causar un síndrome mieloproliferativo INTRODUCCIÓN En 1890 el biólogo alemán David von Hansemann observó aberraciones cromosómicas en células tumorales; sin embargo, pasarían casi 25 años hasta que en 1914 Theodor Boveri artribuyera estos hallazgos a la transformación maligna 1 .Pronto se sospechó que el origen del cáncer estaba en alteraciones del material hereditario, del ADN (alteraciones génicas), por dos razones: la primera es que una célula tumoral pasaba esta propiedad a las células hijas (heredaban el fenotipo tumoral) y la segunda es que a veces las alteraciones génicas se debían a anomalías cromosómicas, en muchos casos, recurrentes y específicas de un fenotipo tumoral dado.Este último dato llevó a pensar que esas aberraciones no debían ser un epifenómeno sin más, sino que eran la causa del proceso neoformativo.La caracterización a nivel molecular de dichas alteraciones cromosómicas permitió posteriormente la identificación de los genes (protooncogenes) cuya alteración estructural (oncogenes) lleva al cáncer.Hasta 1980 la investigación en fármacos terapéuticos contra el cáncer se focalizó exclusivamente en aquellos que afectaban a la síntesis de ADN y ciclo celular.Estos agentes son, por lo general, antimetabolitos, agentes alquilantes o desestabilizadores de microtúbulos.Aun mostrada su eficacia en el tratamiento de diferentes neoplasias, cuentan con la desventaja de no ser selectivos y mostrar una alta toxicidad.La caracterización molecular y funcional de las alteraciones génicas implicadas en la transformación celular ha cambiado sobremanera el panorama terapéutico de estas enfermedades en los últimos años.La razón es que estas alteraciones sólo están presentes en las células tumorales permitiendo, por tanto, un diseño racional de nuevos fármacos y marcando la pauta estratégica para el tratamiento de neoplasias, especialmente de leucemias o sarcomas, las cuales están asociadas a aberraciones cromosómicas recurrentes bien caracterizadas 2 .En este capítulo revisaremos este cambio en el desarrollo terapéutico de moléculas antineoplásicas utili- Inhibidores de BCR-ABL como un abordaje molecular de la leucemia mieloide crónica
Language: Spanish
Subfield: Hematology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W990979913