Les signaux de danger dans l'initiation de la réponse immunitaire contre le facteur VIII thérapeutique
Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: L hémophilie A (HA) est une maladie hémorragique congénitale qui se traduit par un défaut en facteur VIII (FVIII) de la coagulation. Le traitement privilégié des saignements est l administration de FVIII exogène cependant, 30% des patients développent une réponse anticorps alloimmune contre le FVIII thérapeutique qui inhibe son activité pro-coagulante. L'endocytose du FVIII par les cellules dendritiques (DC) et sa présentation aux lymphocytes T ont été documentées. Cependant, la nature des signaux de danger (SD) responsables de la maturation des DC indispensable à l initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII, est inconnue. Au cours de ma thèse, j ai cherché à identifier l origine de ces SD et envisagé 3 possibilités: Une origine liée à la structure intrinsèque du FVIII, au contexte inflammatoire avant l administration de FVIII, ou au contexte inflammatoire généré par l injection de FVIII. Mes résultats ont montré que le FVIII n était pas capable d induire la maturation de macrophages ou d activer directement le TLR2. J ai également écarté l hypothèse d un état d activation compensatoire des plaquettes (PLT) dans un organisme privé de FVIII. En revanche, mes travaux ont mis en évidence un rôle des PLT dans l initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII dans le modèle murin d HA. Mes résultats suggèrent que l implication des PLT passe par leur activation par la thrombine générée lors de l administration de FVIII. L identification des médiateurs de l inflammation issus de l activation plaquettaire devrait ouvrir des perspectives thérapeutiques intéressantes dans le contrôle de l inflammation au moment de l administration de FVIII, afin de réduire son immunogénicité
Author: Maud Teyssandier
Institution: Centre de Recherche des Cordeliers
Language: French
Subfield: Hematology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W22708874