Precision-cut liver slices as a model for intrinsic and idiosyncratic drug-induced liver injury
Year: 2013
Type: dissertation
Abstract: Leverschade als bijwerking van medicijnen is vaak verantwoordelijk voor het van de markt halen van medicijnen. Deze levertoxiciteit was meestal niet voorspeld in de preklinische studies omdat er geen adequate translationele methoden beschikbaar zijn dit te voorspellen. De doelstelling van het onderzoek in dit proefschrift was om nieuwe voorspellende ex vivo screening tools en biomarkers te ontwikkelen die levertoxiciteit beter kunnen voorspellen. We ontwikkelden een methode met precies gesneden leverplakjes (PCLS) van mens en dier om intrinsieke en idiosyncratische levertoxiciteit te voorspellen. Deze PCLS bestaan uit dunne plakjes lever waarin de structuur en de normale cel-cel interacties gehandhaafd blijven. Hoewel intrinsieke levertoxiciteit soms in preklinische studies kan worden voorspeld, bestaan er geen goede methoden om idiosyncratische toxiciteit te ontdekken mede omdat die slechts heel zelden voorkomen (in 1 op de 1000-10000 patiënten. Gebaseerd op de hypothese dat idiosyncratische levertoxiciteit het gevolg is van blootstelling aan het geneesmiddel tijdens een ontstekingsreactie, stelden we PCLS van mens, rat en muis bloot aan een niet schadelijke concentratie van geneesmiddelen, waarvan we weten dat ze idiosyncratische toxiciteit bij patiënten veroorzaken, tegelijk met een ontsteking-inducerende stof, LPS. Onder deze omstandigheden bleek in het merendeel van de monsters levertoxiciteit op te treden. Ook vonden we duidelijke verschillen in metabolisme en toxiciteit tussen de mens en proefdieren. Ons model blijkt dus veelbelovend voor de voorspelling van intrinsieke en idiosyncratische levertoxiciteit voor de mens. Bovendien wordt hiermee het belang onderstreept van experimenten met menselijk levermateriaal in aanvulling op dierproeven om de mechanismen van intrinsieke en idiosyncratische DILI te onderzoeken bij de mens en draagt dit onderzoek bij aan de reductie van het proefdiergebruik voor geneesmiddelonderzoek.
Author: Hadi, Mackenzie
Language: English
Subfield: Pharmacology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W2478367482