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Ein Phosphotriester‐Maskiertes Dideoxy‐cGAMP‐Derivat als Zellpermeabler STING‐Agonist

Year: 2024

Type: article

Abstract: 2′3′‐zyklisches GMP‐AMP (cGAMP) ist ein zyklischer Dinukleotid‐Botenstoff, bei dem Guanosin und Adenosin durch eine 3′‐5′‐ und eine 2′‐5′‐Phosphodiester‐Bindung verbunden sind. Es wird im Zytosol bei der Erkennung pathogener DNA durch das Enzym Guanosin‐Monophosphat‐Adenosin‐Monophosphat‐Synthase (cGAS) gebildet. cGAMP bindet anschließend an das Adapterprotein Stimulator der Interferon‐Gene (STING), um eine angeborene Immunantwort auszulösen, die zur Produktion von Typ‐I‐Interferonen und Zytokinen führt. STING‐Agonisten sind ein vielversprechender Ansatzpunkt für eine immunonkologische Krebstherapie. Eine besondere Herausforderung bei zyklischen Dinukleotid‐STING‐Agonisten sind die beiden negativen Ladungen der Phosphodiester‐Bindungen, die die Fähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen, stark einschränken. Die Entwicklung zellpermeabler STING‐Agonisten, die das Immunsystem stimulieren können und damit ihre krebsbekämpfende Wirkung verstärken, ist derzeit von größter Bedeutung. Hier berichten wir über die Entwicklung eines Dideoxy‐Derivats von cGAMP als Phosphotriester‐Prodrug, bei dem die negative Ladung des Phosphatrückgrats durch einen Thioester maskiert wurde. Wir konnten feststellen, dass diese Thioester‐geschützte Verbindung eine drastische Steigerung ihrer zellulären Wirksamkeit aufweist, die von EC50=5 μM auf 25 nM ansteigt. Die neue Verbindung soll eine effiziente Krebstherapie auf der Basis von STING‐Agonisten ermöglichen.

Source: Angewandte Chemie

DOI: 10.1002/ange.202416353