Modulation der Immunantwort von Colon Lamina Propria Fibroblasten bei Morbus Crohn durch Interleukin-33
Year: 2013
Type: dissertation
Abstract: Morbus Crohn ist eine Erkrankung für die bis zum jetzigen Zeitpunkt keine kausale Therapie bekannt ist und deren Ätiologie und Pathogenese bis heute viele Fragen aufwirft. Daher ist es von großer Bedeutung die weiteren Bestandteile, die an der Entzündung beteiligt sind zu identifizieren. In dieser Arbeit wurde erstmals der Einfluss von IL-33 auf primäre Colon-Lamina-propria-Fibroblasten von Patienten mit Morbus Crohn bzw. Stenose bei Morbus Crohn sowie von Kontroll-Patienten untersucht. Erstmals konnte gezeigt werden, dass KO-, MC- und MCS-CLPF den IL-33-Rezeptor exprimieren und dementsprechend auf Stimulation mit IL-33 mit gesteigerter IL-6/IL-8-Sekretion reagieren. Mit diesem Ergebnis konnte die Hypothese, dass IL-33 als Zytokin der TH2 assoziierten Zytokinaktivierung, wie z. B. IL-4 und IL-5 in MC- und MCS-CLPF, die IL-6/IL-8-Sekretion hemmt und als ein potenzielles Therapeutikum in Frage kommt, widerlegt werden. Größere Unterschiede im IL-6-/IL-8-Sekretionsverhalten zwischen KO-, MC- und MCS CLPF untereinander konnten nicht festgestellt werden, außer der Gegebenheit, dass MC- und MCS-CLPF mit einer tendenziell stärkeren IL-6/IL-8-Sekretion reagieren als KO CLPF. Dies ist wahrscheinlich auf die bereits in Ruhe verstärkte IL-6- und IL 8-Sekretion von MC- und MCS-CLPF zurückzuführen. Zudem konnte gezeigt werden, dass KO-CLPF dosisabhängig auf IL-33 reagieren, MC- und MCS CLPF nicht. Ferner wurde demonstriert, dass CU-CLPF den IL-33-Rezeptor unter den CLPF am stärksten und MC-LPMZ unter den LPMZ-Gruppen exprimieren. Weiterhin konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MC- und MCS-CLPF auf CpG ODN, anders als in Tierexperimenten, nicht mit verstärkter IL-6/IL-8-Sekretion reagieren, während die Kostimulation mit CpG ODN und IL-33 in MC-CLPF, jedoch nicht in MCS-CLPF eine signifikant gesteigerte IL-6/IL-8-Sekretion bewirkt. Schließlich konnte in den durch¬geführten Untersuchungen eine verstärkte p ERK 42/44-Aktivierung in MCS-CLPF nach Stimulation mit TNF+IL-33 und CpG+IL-33 nachgewiesen werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die in dieser Arbeit durchgeführten IL 33-Stimulationen einen potenziell entzündungshemmenden Effekt von IL-33 in MC- und MCS-CLPF widerlegen konnten, jedoch eine entzündungs-fördernde Rolle von IL-33 stützen. Insgesamt mehren sich Untersuchungsergebnisse, die auf eine Beteiligung von IL-33 als proinflammatorisches Protein an der Pathogenese von chronisch entzündlichen Krankheiten hindeuten. Es bestehen Hinweise dafür, dass IL 33 im Anfangsstadium der Krankheitsentstehung von CED eine wesentliche Rolle bei der Entscheidung spielt, ob sich die Krank¬heit in Richtung TH1-assoziiertem Morbus Crohn oder der TH2 assoziierten Colitis Ulcerosa entwickelt. Zu viel IL-33 könnte zu Colitis Ulcerosa führen, wenig IL-33 zu Morbus Crohn. Bereits gezeigt werden konnte, dass die IL-33-Konzentration in entzündeter Schleimhaut sowie im Serum von Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung erhöht ist. Zudem ist auch der lösliche anti-inflammatorisch wirkende Rezeptor sST2 im Serum von CED-Patienten erhöht nachweisbar. Ferner konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass MC-LPMZ sowie CU-CLPF sehr stark ST2 exprimieren. Ebenso finden sich im Serum von Systemischem Lupus erythematodes (SLE)-Patienten erhöhte sST2--Konzentrationen. Diese korrelieren positiv mit der Krankheitsaktivität. Erhöhte IL-33-Expression ist ebenfalls in synovialen Fibroblasten bei rheumatoider Arthritis nachweisbar. Dort konnte bereits in Tierexperimenten gezeigt werden, dass Anti-ST2-AK die Entzündungsaktivität von rheumatoider Arthritis erfolgreich senken. Weiterhin konnten in Tierexperimenten TNF-AK die Konzentration an zirkulierendem IL-33 in der Colitis reduzieren. All diese Fakten sprechen dafür, dass IL-33 bzw. ST2 als neues potentielles Target einer Therapie gegen CED in Frage kommt. Untersuchungen dazu stehen noch aus.
DOI: 10.5283/epub.28442
Author: Manka, Margareta
Language: German
Topic: Inflammatory Bowel Disease
Subfield: Gastroenterology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W54248359