Régulation de l'expression et de l'activité des récepteurs des oestrogènes : rôle de Mdm2 et des inhibiteurs d'histones désacétylase
Year: 2006
Type: dissertation
Abstract: Les objectifs de ce travail de these ont ete d'etudier les mecanismes de regulation de la stabilite et de la transactivation des recepteurs des oestrogenes (RE). Le premier volet concerne l'etude du role de l'oncoproteine Mdm2 et du stress cellulaire. Il etait connu que l'hormone regulait negativement l'expression du REα par le systeme ubiquitine/proteasome. Nous avons montre que Mdm2 participait a la regulation de la stabilite de la proteine REα. Mdm2 forme un complexe ternaire avec les proteines p53 et REα et les agents de stress cellulaire co-stabilisent la proteine p53 et le REα et abolissent ainsi la regulation negative de l'accumulation du REα par l'hormone. Par ailleurs, nos resultats suggerent que la proteolyse du REα n'est pas requise pour l'activite transcriptionnelle. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie le role de l'acetylation, au travers de l'action des inhibiteurs de HDAC (HDACi), sur la regulation de l'expression et de l'activite transcriptionnelle des RE. Les HDACi modulent l'activite des antioestrogenes partiels par un mecanisme dependant de la repression de l'expression du REα engendree par les HDACi. Contrairement a cet effet sur le REα, l'inhibition des HDAC induit l'expression du REβ. De plus, l'hormone et les HDACi agissent en synergie sur l'induction de l'activite transcriptionnelle des RE et ce, de facon plus marquee pour REβ par rapport a REα. Enfin, l'expression des RE potentialise l'activite antiproliferative des HDACi de maniere plus efficace pour REβ. Nos resulats indiquent que cet effet resulte, au moins en partie, d'une regulation differentielle de l'expression de genes du cycle cellulaire par les HDACi en presence du REα et du REβ.
Author: Vanessa Duong
Language: French
Subfield: Endocrinology
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W612640808