Identificación de los perfiles inmunológicos e inflamatorios relacionados con la progresión de la diabetes mellitus tipo 1 y sus complicaciones asociadas
Year: 2026
Type: dissertation
Study design: Observational Study
Abstract: La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmunitaria crónica caracterizada por la destrucción selectiva de las células-pancreáticas productoras de insulina, localizadas en los islotes de Langerhans. Esta pérdida conduce a una deficiencia absoluta de insulina y, en consecuencia, a una hiperglucemia sostenida. La DM1 representa entre el 5-10% de todos los casos de diabetes y suele manifestarse en la infancia o adolescencia, aunque puede aparecer a cualquier edad. Su etiología es multifactorial, involucrando una compleja interacción entre predisposición genética, factores ambientales y disfunción inmunitaria. Desde el punto de vista inmunológico, la patogenia de la DM1 se inicia con la presentación de antígenos derivados de las células a través de las células dendríticas y los macrófagos. La respuesta autoinmune mediada por el reconocimiento de estos antígenos por los linfocitos T, requiere de la participación de distintas citoquinas que inducen el perfil Th1 o reactivo de los linfocitos T. Esta producción de citoquinas contribuye a generar el ambiente necesario para activar la respuesta citotóxica de los macrófagos sobre las células. Paralelamente, se generan autoanticuerpos frente a antígenos específicos como GAD65, IA-2 e insulina, que sirven como marcadores serológicos de autoinmunidad. En contraste, la participación de linfocitos Th2, favorece un papel más regulador y antiinflamatorio. No obstante, en la DM1 predomina un desequilibrio de las poblaciones linfocitarias e inmunes, lo que perpetúa la inflamación crónica y el daño tisular. A nivel inflamatorio, el islote pancreático de pacientes con DM1 muestra infiltración linfocitaria (insulitis), producción elevada de citoquinas proinflamatorias (TNF-, IL-1, IFN-) y activación de vías de estrés oxidativo. Estos procesos amplifican la muerte celular y la exposición de nuevos autoantígenos, alimentando un ciclo autoinmunitario permanente. En conjunto, la DM1 representa un modelo paradigmático de autoinmunidad mediada por células, donde la interacción entre genética, inmunidad e inflamación culmina en la pérdida irreversible de la función pancreática endocrina. Los cambios sistémicos inmunes detectados a lo largo del progreso de la DM1, no solo afectan al páncreas endocrino, como órgano diana de la enfermedad; si no que las complicaciones asociadas a la DM1 pueden verse influenciadas por estas respuestas tempranas, condicionando su aparición, así como su progresión. Debido al interés de los procesos descritos en el desarrollo y progresión de la DM1, así como su relación con el desarrollo de la retinopatía diabética, esta tesis ha sido estructurada en tres estudios interconectados, que abordan aspectos inflamatorios, inmunológicos y potencialmente terapéuticos en cada uno de ellos, como se expone en los siguientes apartados: En el primer estudio se analizaron los cambios inmunológicos en PBMCs de pacientes con DM1 mediante citometría de flujo y análisis génico. Se detectaron alteraciones en la composición celular, con aumento de linfocitos T CD4, disminución de T CD8 y NK, y un patrón bifásico en las células Th17. A nivel molecular, se observó una polarización inmunitaria caracterizada por alta expresión de RORCT y FOXP3, junto con la persistencia de TNFB e IFNG y variaciones en IL-1B e IL-8. Además, genes antiinflamatorios como ARG1 y HMOX1 se sobre expresaron en etapas iniciales, sugiriendo mecanismos compensatorios. El tratamiento con un compuesto sintético, que se fundamenta en estructuras de origen marino (M9), redujo los niveles de expresión de mediadores proinflamatorios e indujo una respuesta antiinflamatoria. En conjunto, los resultados indican que la DM1 progresa mediante un equilibrio dinámico entre respuestas inflamatorias y reguladoras, y que nuevas moléculas bioactivas podrían tener un valor terapéutico inmunomodulador. En el segundo estudio se evaluaron 74 pacientes con DM1 divididos según la duración de la enfermedad (A: <3 meses; B: 3 meses-1 año; C: 1-5 años; D: >5 años) y 23 controles sanos. Se analizaron niveles séricos de citoquinas pro y antiinflamatorias, parámetros bioquímicos y características retinianas mediante tomografía de coherencia óptica (OCT). Los resultados mostraron un aumento de citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-, IL18, IL-12Ra, IL-8, MCP-1, MIF, IP10, M-CSF) en etapas iniciales (grupo A) y una combinación de citoquinas proinflamatorias (Eotaxina, IL-8, IL-2Ra, MCP-1, MIG, IL12(p70), IL-17) y antiinflamatorias (IL-4, LIF) en fases intermedias (grupo C). Además, se observó una correlación entre los niveles de citoquinas proinflamatorias y signos tempranos de RD, como el adelgazamiento retiniano y el aumento del área avascular foveal y la neovascularización en los grupos C y D. En conjunto, los perfiles de citoquinas identificados reflejan una evolución inmunológica dinámica durante la DM1 y podrían servir como biomarcadores inmunes útiles para mejorar el diagnóstico, pronóstico y manejo clínico de la enfermedad y sus complicaciones oculares. En el tercer estudio se analizaron los mecanismos asociados a su progresión, para ello se estudiaron pacientes divididos en dos grupos según la duración de la enfermedad: Early (12 meses) y Advanced (>12 meses), junto con un grupo control sano (H). Mediante análisis proteómico de PBMCs y cuantificación sérica de mediadores inflamatorios, se identificaron proteínas diferencialmente expresadas implicadas en el transporte vesicular, la respuesta inmune y el metabolismo. Varias proteínas asociadas a la vía de señalización de IL-12 en macrófagos (APOA2, APOC1, APOC3, PON1, AAK1 y CBL) mostraron una regulación negativa. Los niveles séricos de IL-12 fueron significativamente mayores en el grupo Early respecto al control (p<0.001), mientras que en el grupo Advanced solo se observó una tendencia al alza. La proteína CBL se propuso como un marcador del estado inmunológico durante la progresión de la DM1, y HRG como un biomarcador potencial de complicaciones secundarias, como la retinopatía diabética. En conjunto, estos resultados aportan información clave sobre los mecanismos inmuno-metabólicos de la enfermedad y podrían guiar nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas. En conjunto, los resultados de este trabajo evidencian que la progresión de la DM1 está marcada por una interacción dinámica entre mecanismos inflamatorios y reguladores del sistema inmunitario. Los perfiles específicos de citoquinas y proteínas identificados no solo reflejan el estado inmunológico en las distintas etapas de la enfermedad, sino que además se perfilan como biomarcadores potenciales para mejorar el diagnóstico, el pronóstico y la prevención de complicaciones secundarias como la retinopatía diabética. Asimismo, la respuesta positiva observada frente a compuestos bioactivos con propiedades inmunomoduladoras sugiere un potencial terapéutico prometedor orientado a modular la inflamación, optimizar el manejo clínico y favorecer mejores resultados a largo plazo en pacientes con DM1.
Source: RODIN (Universidad de Cádiz)
Author: Martín Loro, Francisco
Language: Spanish
Subfield: Genetics
Domain: Life Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W7220813640