Year: 2012
Type: dissertation
Abstract: La fibrosi hepàtica és causada principalment per una deposició excessiva de matriu extracel•lular al fetge. El dany hepàtic activa el procés de transdiferenciació de les cèl•lules estrellades hepàtiques (CEH) les qual començaran a produir i secretar citocines profibrogèniques i col•lagen tipus 1 que formarà el característic teixit cicatritzant de la fibrosi (Bataller & Brenner 2005). L’objectiu del primer projecte va ser elucidar el paper del TNF en el procés d’activació de les CEH i el seu rol en la fibrogènesi i investigar si hi havia una contribució similar dels dos receptors. Els nostres estudis van determinar que el TNF participa en la fibrogènesi hepàtica induint l’expressió de la MMP-9 i el TIMP-1 en les CEH a través del TNFR1. A més, vam establir una dependència de la senyalització via TNF-R1 per induir canvis en la remodelació de la matriu extracel•lular durant els inicis del procés fibrogènic. Tots junts, els nostres resultats apunten al TNF no només com a promotor del dany hepatocel•lular, si no també com a factor pro-fibrogènic en el fetge. D’aquesta manera, focalitzar com a diana el TNF o més específicament el TNF-R1 podria representar un benefici en quan a la preservació de la integritat hepatocel•lular i millorar la prevenció de la proliferació sostinguda de les CEH millorant així l’impacte de la fibrosi hepàtica (Tarrats 2011).\n\n\t\t\t\t La malaltia de Niemann-Pick (NPD) tipus A és una malaltia rara de l’emmagatzement lisosomal causada por una marcada reducció de l’activitat de l’esfingomielinasa àcida (ASMase). Els pacients amb aquesta malaltia mostren una pèrdua quasi total de la activitat d’aquest enzim patint en conseqüència una degeneració neurològica i afectació hepàtica que redueix la seva esperança de vida al voltant dels 3 anys (Schuchman 2009). En resultats previs en el nostre laboratori (Moles et al 2009) havíem observat que les catepsines B i D (CtsB/D) mitjançaven l’activació de les CEH i la fibrosi hepàtica. D’aquesta manera el nostre objectiu va ser investigar l’estudi de la relació de l’ASMase amb les CtsB/D i la implicació d’aquestes en la NPD tipus A. Els nostres resultats preliminars indicaren que l’ASMase estava per sobre la CtsB/D i que era capaç de regular-ne el processat i senyalització (Moles et al 2010). Així doncs ens vam centrar en l’expressió i processat de les CtsB/D en les CEH de ratolins sense activitat ASMase (ASMase KO), model experimental de la NPD tipus A, i el seu paper en la fibrosi hepàtica. En aquests estudis vam desemmascarar un nou rol de la ASMase en el dany hepàtic i la fibrogènesi, ja que mentre una reducció de l’activitat ASMase protegeix davant la fibrogènesi hepàtica, una ablació total d’aquesta activitat indueix una sobre-expressió compensatòria de la CtsB que condueix a una susceptibilitat de l’organisme a una fibrosi exacerbada. Aquests resultats doncs, mostren un nou rol de l’axis ASMase-CtsB en la malaltia de Niemann-Pick i apunta a la CtsB com a possible diana terapèutica per aquesta malaltia, en particular per la afectació hepàtica que aquests pacients pateixen (Moles-Tarrats et al 2012).
Author: Núria Tarrats Font
Language: Catalan
Subfield: Hepatology
Field: Medicine
Domain: Health Sciences
Open Access status: green
OpenAlex ID: W99354459